阿尔茨海默病 >>

阿尔茨海默病
 
【疾病介绍】
    阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)并不等同于老年痴呆,二者还是有一定区别的。老年痴呆是指由于多种原因引起的、以认知功能缺损为主要临床表现的老年疾病,是一种临床综合征,而不是特指一种疾病或神经病理过程。老年痴呆按不同病因可以分为:①神经变性病所致痴呆(如:阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病痴呆、额颞叶痴呆等);②血管性疾病所致痴呆(如:血管性痴呆);③代谢障碍性痴呆;④感染相关性疾病所致痴呆(如神经梅毒、艾滋病、朊蛋白病等);⑤物质中毒所致痴呆等。
    阿尔茨海默病最早由德国医生Alois Alzheimer于1906年描述,是痴呆最常见的病因,其患病率随年龄增加而升高,在65岁以上人群中约为5%, 85岁以上人群中约20%。本病常散发,女性多于男性,女性患者的病程常较男性患者长。随着人口的老龄化,阿尔茨海默病的发病率逐年上升,严重危害老年人的身心健康和生活质量,给病人造成深重的痛苦,给家庭和社会带来沉重的负担,已成为严重的社会问题,引起各国政府和医学界的普遍关注。
 
【病因与发病机制】
    1、病因学:阿尔茨海默病病因尚未阐明,研究认为,其发病可能与老化、遗传和环境因素有关。
   (1)遗传因素:痴呆阳性家族史是阿尔茨海默病公认的危险因素,提示遗传因素在AD的病因中起重要作用。流行病学研究显示,阿尔茨海默病患者的一级亲属有极大的患病危险性,是一般人的4.3倍,呈常染色体显性遗传及多基因遗传,具有遗传异质性。目前已发现至少4种基因突变与阿尔茨海默病有关,即:淀粉样蛋白前体(APP)基因,早老素1基因(PS-1),早老素2基因(PS-2)和载脂蛋白(apoE)基因,分别位于21、14、1、19号染色体。前三者已被确认为家族性阿尔茨海默病的致病基因,apoE基因与散发性AD相关。
   (2)环境因素:文化程度低、吸烟、脑外伤、重金属接触史等可增加患病风险。据报道阿尔茨海默病发病前35年内脑外伤史占15-20%;饮水铝含量与痴呆死亡率显著正相关,且阿尔茨海默病患者脑组织中铝水平较高,并发现铝可导致脑组织神经原纤维缠结(NFTs)和老年斑(SP)形成。而长期用雌激素、非甾体抗炎药可能有保护作用。
    2、发病机制:阿尔茨海默病的发病机制还不是很清楚,目前研究认为其发病主要与以下几个方面相关:
   (1)β淀粉样蛋白(Aβ)级联学说:该学说认为阿尔茨海默病患者可能是由于淀粉样蛋白前体基因和早老素基因等的突变,导致Aβ异常分泌和产生过多,在脑组织内沉积,对周围的突触和神经元具有毒性作用,可破坏突触膜,最终引起神经细胞死亡。Aβ沉积导致阿尔茨海默病的其他病理变化,是阿尔茨海默病发病的核心环节。减少Aβ的形成,抑制Aβ的沉积,是预防和治疗阿尔茨海默病的根本途径。
   (2)中枢胆碱能损伤:胆碱能神经递质是脑组织中的重要化学物质,发生阿尔茨海默病时脑内的胆碱能神经元减少,导致乙酰胆碱(ACh)合成、储存和释放减少,进而引起以记忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。在阿尔茨海默病的发病机制中,此学说是目前较为公认的阿尔茨海默病的发病机制。这也是目前阿尔茨海默病治疗获得有限疗效的重要基础。
   (3)兴奋性氨基酸毒性学说:兴奋性氨基酸,尤其是谷氨酸(Glu)的兴奋性神经毒性作用越来越受到关注。谷氨酸及谷氨酸受体参与了神经元的兴奋性突触传递,调节多种形式的学习和记忆过程等。谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质,具有重要生理功能,如大量释放可以造成组织损伤。现有研究提示,阿尔茨海默病脑内谷氨酸功能亢进,造成神经元损伤,从而产生认知功能缺陷。
   (4)Tau蛋白学说:微管系统是神经细胞的骨架成分,参与多种细胞功能。微管是由微管蛋白和微管相关蛋白组成,Tau蛋白是一种含量最高的微管相关蛋白。在阿尔茨海默病患者脑内,Tau蛋白异常过度磷酸化,并聚集成双螺旋丝形式,与微管蛋白的结合力降低,失去了促进微管形成和维持微管稳定的作用。异常磷酸化Tau蛋白的病理性沉积,导致了NFTs的形成,而NFTs可作为大脑早老化的标志。阿尔茨海默病患者较正常老年人脑内NFTs数目更多、分布更广。NFTs随阿尔茨海默病的发展而增多,并与临床痴呆的程度相关。
   (5)其它:也有报道认为其他因素如炎症和免疫功能异常、自由基和氧化应激作用、胰岛素相关糖代谢异常、钙稳态失调、脂质代谢异常等与阿尔茨海默病的发生有关,但这些病理生理机制尚待进一步阐明。
 
【病理改变】
    在对阿尔茨海默病患者进行尸检时,可见大脑半球皮质弥漫性萎缩,重量较正常大脑轻20%以上,或<1000g。脑回变窄,脑沟增宽,以颞、顶、和前额叶最明显。枕叶、运动和感觉皮质受累较少。脑室扩大,尤以侧脑室颞角明显,海马萎缩明显。
    阿尔茨海默病的组织学病理改变包括:①SP;②NFTs;③神经元丢失伴胶质细胞增生;④神经元颗粒空泡变性;⑤淀粉样蛋白血管病。前三条为是阿尔茨海默病特征性的三大病理改变。
    1、SP:由β淀粉样蛋白等细胞外沉积物及残存神经元突起组成,形成直径50-200mm球形结构,嗜银染色下形似菊花。老年斑附近有大量胶质细胞增生等免疫炎性反应。主要分布于颞顶叶皮质、海马、杏仁核等处。
    2、NFTs:主要组成成分是异常过度磷酸化的微管相关蛋白tau,这种tau蛋白以聚集的双螺旋丝存在。NFTs在HE染色中往往较模糊,而银染色最为清楚,多见于较大的神经元,尤以海马、杏仁核、颞叶内侧,额叶皮质的锥体细胞最为多见。NFTs可见于正常老年人颞叶和其他神经系统变性病,但在AD患者脑中数目多,分布广,其数目和分布直接影响痴呆的严重程度。
    3、广泛神经元丢失,代之以星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生。
 
【临床表现】
    阿尔茨海默病一般在老年前期和老年期起病,起病隐袭,早期不易被发现,病情逐渐进展。核心症状为ABC三部分,即:日常生活能力(Activities of daily living)降低,精神行为(Behavior)异常,认知能力(Cognition)下降。
    1、认知功能下降:典型的首发征象为记忆障碍,早期以近记忆力受损为主,远记忆力受损相对较轻,表现为对刚发生的事、刚说过的话不能记忆,忘记熟悉的人名,而对年代久远的事情记忆相对清楚。早期常被忽略,被认为是老年人爱忘事,但逐渐会影响患者日常生活。同时语言功能逐渐受损,出现找词、找名字困难的现象,可出现计算困难、时间地点定向障碍、执行功能下降等。
    2、精神症状和行为障碍(Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia, BPSD) :包括抑郁、焦虑不安、幻觉、妄想和失眠等心理症状;踱步、攻击行为、无目的徘徊、坐立不安、行为举止不得体、尖叫等行为症状。多数痴呆患者在疾病发展过程中都会出现,发生率约70-90%,影响患者与照料者生活质量,容易成为痴呆患者住院的主要原因。
    3、日常生活能力的逐渐下降:表现为完成日常生活和工作越来越困难,吃饭穿衣上厕所也需要帮助,简单的财务问题也不能处理,日常生活需要他人照顾,最后完全不能自理。通常患者从轻度至重度进展需要8-10年。
 
【诊断】
    阿尔茨海默病的临床诊断是根据患者及家属提供的详细病史、神经科查体和神经心理功能检查而做出,应进行其它辅助检查包括血液学、CT和MRI等检查排除痴呆的其它病因。临床诊断的准确性可达85-90%。最后确诊依赖于病理性检查。常用的诊断标准包括:世界卫生组织的国际疾病分类第10版(ICD-10)、 美国精神病诊断和统计手册修订第4版(DSM-Ⅳ-R)、美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)等标准及中国精神疾病分类与诊断标准第3版(CCMD-3)等。
 
【治疗】
    由于阿尔茨海默病的病因和发病机制尚不明确,目前没有特效方法逆转和阻止病情进展。但早期进行对症治疗,包括药物治疗改善认知功能、改善精神症状、心理社会治疗和良好的护理,对延缓患者生活质量减退十分重要。
    1、药物治疗:国内外批准用于阿尔茨海默病治疗的药物主要有胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂两类: 
   (1)胆碱酯酶抑制剂:通过抑制胆碱酯酶而抑制乙酰胆碱降解并提高活性,改善神经递质的传递功能。胆碱酯酶抑制剂是目前唯一得到验证的能够改善阿尔茨海默病患者症状的药物。此类药物一般耐受良好,但常见胃肠道不良反应如恶心、腹泻和呕吐,有时可能会导致部分患者停药。常用药物包括: 1)多奈哌齐(donepezil):起始剂量2.5-5mg/d,每天一次,睡前口服;4-8周增至10mg/d,此为最大推荐剂量。服药后出现严重失眠的患者可改为晨服。 2)重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine):起始剂量1.5mg,每天2次。如果能耐受,可逐渐加量;最大剂量6mg,每天2次。如果漏服或多服,可能会出现不良反应。当出现不良反应时,可考虑减量至前一能耐受的剂量。 3)加兰他敏(galantamine):口服,一日2次,建议与早餐及晚餐同服。起始剂量: 推荐剂量为一次4mg,一日2次。治疗过程中保证足够液体摄入。医师在对患者临床疗效及耐受性进行综合评价后,可以将剂量逐渐提高到临床最高推荐剂量,一次12mg,一日2次。
   (2)谷氨酸受体拮抗剂:盐酸美金刚(memantine)是N-甲基-天冬氨酸(NMDA)受体激动剂,目前也已批准用于阿尔茨海默病。其药物机制尚未完全清楚,可能与其非竞争性地激动NMDA受体,从而保护胆碱能神经元免受兴奋性氨基酸毒性破坏有关。可用于中晚期阿尔茨海默病患者,研究显示对中重度患者整体转归、日常生活能力和行为有明显作用,其中妄想、激越或攻击性和易激惹是改善最明显的症状。该药的不良反应较少,包括幻觉、意识模糊、头晕、头痛等。为了减少副作用的发生,应注意逐渐加量达到维持剂量:自每日5mg(半片,晨服)起,每周递增5mg剂量,每日最大剂量20mg。美金刚与胆碱酯酶抑制剂联合用药可能比单独应用胆碱酯酶抑制剂更有效,但还需进一步研究证实。
   (3)其它药物:如吡拉西坦、尼麦角林、司来吉兰、长春西汀、维生素E和己酮可可碱等也治疗阿尔茨海默病的报道,但疗效尚未得到证实。草药制剂包括银杏叶提取物和石杉碱甲,银杏叶提取物用于治疗阿尔茨海默病的报道相互矛盾。目前倾向于无效。石杉碱甲是中草药中分离得到的石杉碱类生物碱,是一种天然的胆碱酯酶抑制剂,在我国已经在临床使用,但其疗效有待进一步证实。
    2、对行为和精神症状(BPSD)的治疗:对出现BPSD的患者,首先应仔细查找诱因和(或)加重因素,包括环境因素、生理问题(感染、便秘)、药物、抑郁和(或)精神病。如有可能应首先尝试使用安全的非药物管理(教育、锻炼、芳香治疗、感觉刺激、个性化音乐)等,症状可能会在短时间内自然消失。
   (1)抗精神病药物:可以减少精神行为症状,尤其是利培酮对激越攻击性精神症状已证实有效。但抗精神病药物都有较严重的不良反应,包括增加脑卒中危险、增加病死率、运动障碍及认知障碍,用药需谨慎,只有对中到重度症状的患者才能进行低剂量、短期用药,并应仔细评价风险收益关系,并与看护者、如有可能与患者讨论后才能用药。
   (2)情感稳定剂:卡马西平可能对缓解攻击性行为有帮助,但多数丙戊酸试验结果显示没有疗效。
   (3)抗抑郁药:对阿尔茨海默病患者有抑郁、焦虑表现者建议应用抗抑郁药,如5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类药物治疗,改善抑郁相关的神经精神症状,传统三环类抗抑郁药(如阿米替林,丙咪嗪)有抗胆碱能不良反应,应该避免使用。
   (4)苯二氮卓类药物:苯二氮卓类药较抗精神病药有更多的不良反应,只偶尔用于有些患者的激惹或焦虑较突出时,应该避免长期使用,不良反应包括过度镇静、增加跌倒、呼吸抑制、认知功能恶化、谵妄及增加情绪低落的风险,还可能出现苯二氮卓类药物依赖。
    3、心理社会治疗:是对药物治疗的补充。应鼓励早期患者参加各种社会活动和日常生活活动,尽量维持其生活自理能力,以延缓衰退速度,但应注意对有精神、认知功能、视空间功能障碍、行动困难的患者提供必要的照顾,以防意外。患者如外出活动无人陪同时需要随身携带身份证明或联系方式,以防走失。鼓励家庭和社会对患者多予照顾和帮助,进行康复治疗和训练。
 
【预后】
    研究发现,影响痴呆预后可能的危险因素为:文化程度低,高龄,就职情况,躯体疾病,躯体活动能力差,有卒中史及自我健康评价差。而轻度痴呆,日常生活活动的独立性,日常生活独立操作的能力,没有抑郁,是痴呆预后好的因素。患者被发现阿尔茨海默病后平均存活时间为7-10年,多死于肺部感染、泌尿系感染、压疮等并发症,而不是疾病本身。
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