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帕金森病
 
【疾病简介】
    帕金森病(Parkinson’s disease)由英国医生James Parkinson 于1817年首先进行了详细的描述,其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍,同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。帕金森病的诊断主要依靠病史、临床症状及体征。一般的辅助检查多无异常改变。药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段。左旋多巴制剂仍是最有效的药物。手术治疗是药物治疗的一种有效补充。康复治疗、心理治疗及良好的护理也能在一定程度上改善症状。目前应用的治疗手段虽然只能改善症状,不能阻止病情的进展,也无法治愈疾病,但有效的治疗能显著提高患者的生活质量。帕金森病患者的预期寿命与普通人群无显著差异。
 
【病因和发病机制】
    1、病因学:帕金森病的确切病因至今未明。年龄老化、遗传因素和环境因素等均可能参与帕金森病的发病过程。
   (1)年龄老化:帕金森病的发病率和患病率均随年龄的增高而增加。帕金森病多在60岁以上发病,这提示衰老与发病有关。资料表明随年龄增长,正常成年人脑内黑质多巴胺能神经元会渐进性减少。老化是帕金森病发病的危险因素之一。
   (2)遗传因素:遗传因素在帕金森病发病中的作用越来越受到学者们的重视。自90年代后期第一个帕金森病致病基因α-突触核蛋白(α-synuclein,PARK1)的发现以来,目前至少有10个致病基因与家族性帕金森病相关。但帕金森病中仅5-10%有家族史,大部分还是散发病例。遗传因素也是帕金森病发病的因素之一。
   (3)环境因素:20世纪80年代美国学者Langston等发现一些吸毒者会快速出现典型的帕金森病样症状,且对左旋多巴制剂有效。研究发现,吸毒者吸食的合成海洛因中含有一种1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)的嗜神经毒性物质。该物质在脑内转化为高毒性的1-甲基-4苯基-吡啶离子MPP+,并选择性的进入黑质多巴胺能神经元内,抑制线粒体呼吸链复合物I活性,促发氧化应激反应,从而导致多巴胺能神经元的变性死亡。由此学者们提出,线粒体功能障碍可能是帕金森病的致病因素之一。在后续的研究中人们也证实了原发性帕金森病患者线粒体呼吸链复合物I活性在黑质内有选择性的下降。一些除草剂、杀虫剂的化学结构与MPTP相似。随着MPTP的发现,人们意识到环境中一些类似MPTP的化学物质有可能是PD的致病因素之一。但是在众多暴露于MPTP的吸毒者中仅少数发病,提示帕金森病可能是多种因素共同作用下的结果。
   (4)其它:除了年龄老化、遗传因素外,脑外伤、吸烟、饮咖啡等因素也可能增加或降低罹患帕金森病的危险性。吸烟与帕金森病的发生呈负相关,这在多项研究中均得到了一致的结论。咖啡因也具有类似的保护作用。严重的脑外伤则可能增加患帕金森病的风险。
    2、发病机制:目前帕金森病的发病机制尚未明确,已有研究表明与氧化应激、兴奋性氨基酸毒性、免疫炎症等等有关,是多种机制协同作用的结果。
   (1)DA、乙酰胆碱(Ach)等神经递质失衡学说 DA为纹状体内的抑制性递质,ACh为兴奋性递质,正常时两者处于动态平衡状态。帕金森病患者,黑质的DA神经元变性、脱落及黑质-纹状体系统神经通路的神经纤维变性,导致DA显著减少,而ACh含量却无明显变化,DA的抑制作用降低,ACh的兴奋作用相对增强,两者动态平衡受到破坏,从而出现帕金森病的症状。
   (2)线粒体功能障碍 帕金森病患者普遍存在着线粒体复合物I活性下降,活性氧生成增加。线粒体上的质子泵功能下降,膜电压降低和渗透性通道开放,从而触发凋亡过程。线粒体复合物I缺失可导致氧化应激和增加神经元对兴奋性毒性死亡的易感性。
   (3)氧化应激 与脑内其他部位相比,黑质致密部暴露于较高水平的氧化应激状态,原因有:(1)DA的代谢过程中产生大量的自由基;(2)DA自身氧化形成的神经黑色素中含大量的铁离子,这种还原型铁离子可与DA代谢中产生的过氧化氢反应生成高度毒性的羟自由基,进而导致脂质过氧化,黑质神经元凋亡。正常情况下,DA毒性产生的过氧化氢被还原型谷胱甘肽清除,故不会造成危害。但在PD病人残存的DA神经元中,可能因代偿作用,使得DA的毒性加速,或单胺氧化酶-B(MAO-B)(降解DA生成H2O2)活性增高,或还原型谷胱甘肽缺乏,导致H2O2不能有效清除,并与还原型铁离子通过Fenton反应,生成高度毒性的羟自由基。
   (4)谷氨酸的毒性作用 在帕金森病中,谷氨酸的神经毒性作用机制如下:(1)亲离子型谷氨酸受体中的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型受体受谷氨酸激活后,导致大量的细胞外Ca2+内流,胞内Ca2+大量增加,激活Ca2+依赖性蛋白酶,导致神经元坏死和/或凋亡。(2)谷氨酸可激发线粒体自由基的生成,引起线粒体功能障碍,这种毒性作用与NMDA受体无关。
   (5)免疫炎性机制 已有多项研究认为免疫炎性机制可能参与帕金森病的发病过程。临床发现帕金森病患者血液和脑脊液中淋巴细胞数目增多,其脑脊液可引起体外培养的DA能神经元的死亡,同时患者体内免疫球蛋白复合物、细胞因子和C-反应蛋白等多项指标发生改变。因此,目前免疫炎症机制已成为帕金森病发病机制研究的又一热点。
   (6)细胞凋亡学说 神经递质、自由基、化学毒物、营养缺乏、物理性损害等都能诱发细胞凋亡。导致PD患者黑质细胞凋亡的可能原因:(1)线粒体功能缺陷与氧化应激;(2)细胞色素C:细胞色素C在细胞凋亡的启动中作为凋亡起始因子,起着重要作用;(3)凋亡诱导因子:它是一种57 kD的双功能黄素蛋白,除具有电子供体/受体功能外,还可独立作用于核染色质,具有促凋亡作用。(4)金属离子:研究显示中脑黑质含色素的神经元具有蓄积金属元素的特性,此部位多种金属元素的蓄积已被证实有促黑质细胞凋亡的作用,有锰离子、Ca2+、铁离子、镁离子等;(5)Caspase:它是一种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶,已经证实Caspase的激活都发生在细胞凋亡之前,属于凋亡起始因子,被活化的Caspase蛋白酶激活后通过级联反应激活下游的Caspase效应分子,最后水解一系列底物,造成DNA降解,进入细胞凋亡的最终通路。⑤受细胞内多种基因调节物影响,主要是bcl-2家族(C-myc,C-fos,C-jun,ICE,p53,Fas等)。
 
【病理改变】
    帕金森病突出的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡、纹状体DA含量显著性减少以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体,即路易小体(Lewy body)。出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上,纹状体DA含量减少在80%以上。除多巴胺能系统外,帕金森病患者的非多巴胺能系统也有明显的受损。如Meynert基底核的胆碱能神经元,蓝斑的去甲肾上腺素能神经元,脑干中缝核的5-羟色胺能神经元,以及大脑皮质、脑干、脊髓、以及外周自主神经系统的神经元。纹状体多巴胺含量显著下降与帕金森病运动症状的出现密切相关。中脑-边缘系统和中脑-皮质系统多巴胺浓度的显著降低与帕金森病患者出现智能减退、情感障碍等密切相关。
 
【临床表现】
    帕金森病起病隐袭,进展缓慢。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙,进而累及对侧肢体。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。近年来人们越来越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状也是帕金森病患者常见的主诉,它们对患者生活质量的影响甚至超过运动症状。
    1、静止性震颤(static tremor):约70%的患者以震颤为首发症状,多始于一侧上肢远端,静止时出现或明显,随意运动时减轻或停止,精神紧张时加剧,入睡后消失。手部静止性震颤在行走时加重。典型的表现是频率为4-6Hz的“搓丸样”震颤。部分患者可合并姿势性震颤。
    2、肌强直(rigidity):检查者活动患者的肢体、颈部或躯干时可觉察到有明显的阻力,这种阻力的增加呈现各方向均匀一致的特点,类似弯曲软铅管的感觉,故称为“铅管样强直”(lead-pipe rigidity)。患者合并有肢体震颤时,可在均匀阻力中出现断续停顿,如转动齿轮,故称“齿轮样强直” (cogwheel rigidity)。在疾病的早期,有时肌强直不易察觉到,此时可让患者主动活动一侧肢体,被动活动的患侧肢体肌张力会增加。
    3、运动迟缓(bradykinesia):运动迟缓指动作变慢,始动困难,主动运动丧失。患者的运动幅度会减少,尤其是重复运动时。根据受累部位的不同运动迟缓可表现在多个方面。面部表情动作减少,瞬目减少称为面具脸(masked face)。说话声音单调低沉、吐字欠清。写字可变慢变小,称为“小写征”(micrographia)。洗漱、穿衣和其他精细动作可变的笨拙、不灵活。行走的速度变慢,常曳行,手臂摆动幅度会逐渐减少甚至消失。步距变小。因不能主动吞咽至唾液不能咽下而出现流涎。夜间可出现翻身困难。在疾病的早期,患者常常将运动迟缓误认为是无力,且常因一侧肢体的酸胀无力而误诊为脑血管疾病或颈椎病。因此,当患者缓慢出现一侧肢体的无力,且伴有肌张力的增高时应警惕帕金森病的可能。
    4、姿势步态障碍:姿势反射消失往往在疾病的中晚期出现,患者不易维持身体的平衡,稍不平整的路面即有可能跌倒。姿势反射可通过后拉试验来检测。检查者站在患者的背后,嘱患者做好准备后牵拉其双肩。正常人能在后退一步之内恢复正常直立。而姿势反射消失的患者往往要后退三步以上或是需人搀扶才能直立。PD患者行走时常常会越走越快,不易至步,称为慌张步态(festinating gait)。晚期帕金森病患者可出现冻结现象,表现为行走时突然出现短暂的不能迈步,双足似乎粘在地上,须停顿数秒钟后才能再继续前行或无法再次启动。冻结现象常见于开始行走时(始动困难),转身,接近目标时,或担心不能越过已知的障碍物时,如穿过旋转门。
    5、非运动症状:帕金森病患者除了震颤和行动迟缓等运动症状外,还可出现情绪低落、焦虑、睡眠障碍、认知障碍等非运动症状。疲劳感也是帕金森病常见的非运动症状。
 
【诊断】
    帕金森病的诊断主要依靠病史、临床症状及体征。根据隐袭起病、逐渐进展的特点,单侧受累进而发展至对侧,表现为静止性震颤和行动迟缓,排除非典型帕金森病样症状即可作出临床诊断。对左旋多巴制剂治疗有效则更加支持诊断。常规血、脑脊液检查多无异常。头CT、MRI也无特征性改变。嗅觉检查多可发现PD患者存在嗅觉减退。以18F-多巴作为示踪剂行多巴摄取功能PET显像可显示多巴胺递质合成减少。以125I-β-CIT、99mTc-TRODAT-1作为示踪剂行多巴胺转运体(DAT)功能显像可显示DAT数量减少,在疾病早期甚至亚临床期即可显示降低,可支持诊断。但此项检查费用较贵,尚未常规开展。
 
【治疗】
    药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段。左旋多巴制剂仍是最有效的药物。手术治疗是药物治疗的一种有效补充。康复治疗、心理治疗及良好的护理也能在一定程度上改善症状。目前应用的治疗手段主要是改善症状,但尚不能阻止病情的进展。
    1、药物治疗
   (1)抗胆碱能药物:主要是通过抑制脑内乙酰胆碱的活性,相应提高多巴胺效应。临床常用的是盐酸苯海索。此外有开马君、苯甲托品、东莨菪碱等。主要适用于震颤明显且年龄较轻的患者。老年患者慎用,狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。
   (2)金刚烷胺:可促进多巴胺在神经末梢的合成和释放,阻止其重吸收。对少动、僵直、震颤均有轻度改善作用,对异动症可能有效。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用。
   (3)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂:通过不可逆地抑制脑内MAO-B,阻断多巴胺的降解,相对增加多巴胺含量而达到治疗的目的。MAO-B抑制剂可单药治疗新发、年轻的帕金森病患者,也可辅助复方左旋多巴治疗中晚期患者。它可能具有神经保护作用,因此原则上推荐早期使用。MAO-B抑制剂包括司来吉兰和雷沙吉兰。晚上使用易引起失眠,故建议早、中服用。胃溃疡者慎用,禁与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)合用。
   (4)DR激动剂:可直接刺激多巴胺受体而发挥作用。目前临床常用的是非麦角类DR激动剂。适用于早期帕金森病患者,也可与复方左旋多巴联用治疗中晚期患者。年轻患者病程初期首选MAO-B抑制剂或DR激动剂。激动剂均应从小剂量开始,逐渐加量。使用激动剂症状波动和异动症的发生率低,但体位性低血压和精神症状发生率较高。常见的副作用包括胃肠道症状,嗜睡,幻觉等。非麦角类DR激动剂有普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀和阿朴吗啡。
   (5)复方左旋多巴(包括左旋多巴/苄丝肼和左旋多巴/卡比多巴):左旋多巴是多巴胺的前体。外周补充的左旋多巴可通过血脑屏障,在脑内经多巴脱羧酶的脱羧转变为多巴胺,从而发挥替代治疗的作用。苄丝肼和卡比多巴是外周脱羧酶抑制剂,可减少左旋多巴在外周的脱羧,增加左旋多巴进入脑内的含量以及减少其外周的副作用。
   (6)儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂:通过抑制COMT酶减少左旋多巴在外周的代谢,从而增加脑内左旋多巴的含量。COMT抑制剂包括恩他卡朋和托卡朋。帕金森病患者出现症状波动时可加用COMT抑制剂以减少“关期”。恩他卡朋需与左旋多巴同时服用才能发挥作用。托卡朋第一剂与复方左旋多巴同服,此后间隔6h服用,可以单用。COMT抑制剂的副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等。托卡朋有可能导致肝功能损害,须严密监测肝功能,尤其在用药头3个月。
    2、手术治疗
    手术方法主要有两种,神经核毁损术和脑深部电刺激术(DBS)。神经核毁损术常用的靶点是丘脑腹中间核(Vim)和苍白球腹后部(PVP)。以震颤为主的患者多选取丘脑腹中间核,以僵直为主的多选取苍白球腹后部作为靶点。神经核毁损术费用低,且也有一定疗效,因此在一些地方仍有应用。脑深部电刺激术因其微创、安全、有效,已作为手术治疗的首选。帕金森病患者出现明显疗效减退或异动症,经药物调整不能很好的改善症状者可考虑手术治疗。手术对肢体震颤和肌强直的效果较好,而对中轴症状如姿势步态异常、吞咽困难等功能无明显改善。手术与药物治疗一样,仅能改善症状,而不能根治疾病,也不能阻止疾病的进展。术后仍需服用药物,但可减少剂量。继发性帕金森综合征和帕金森叠加综合征患者手术治疗无效。早期帕金森病患者,药物治疗效果好的患者不适宜过早手术。
 
【预后】
    帕金森病是一种慢性进展性疾病,具有高度异质性。不同病人疾病进展的速度不同。目前尚不能治愈。早期患者通过药物治疗多可很好的控制症状,至疾病中期虽然药物仍有一定的作用,但常因运动并发症的出现导致生活质量的下降。疾病晚期由于患者对药物反应差,症状不能得到控制,患者可全身僵硬,生活不能自理,甚至长期卧床,最终多死于肺炎等并发症。
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