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神经损伤与修复
 
【疾病简介】
    中枢神经系统损伤可由神经系统多种疾病、创伤等引起,如颅脑和脊髓外伤、脑卒中、神经变性疾病等,虽原因各异,但其一致的结局为神经细胞和组织的损伤,最终造成严重的神经功能障碍。由于中枢神经组织结构脆弱、功能重要而复杂,其损伤往往造成巨大的、不可逆的破坏,严重影响患者的生命安全与生活质量,而至今仍缺乏有效治疗手段,因而是神经科学届亟待解决的重大课题。
    该类损伤发病率高、危害性大,更令人忧虑的是,随着生活水平提高、交通日益发达、人口趋于老龄化等问题出现,其发病率呈现逐年增加趋势。例如颅脑损伤,数据显示,1985年我国颅脑损伤的年发病率为64.02/10万,并呈逐渐增高的趋势;在国外,美国1966年、1976年及1988年报道颅脑损伤的年发病率分别为160/10、190/10和180/10万人口,至2003年仅急性脑损伤新发病例已达156万人。颅脑损伤急性期治疗水平已大幅提高,目前我国的总体死亡率已降低到30%左右,但损伤后通常会造成程度不同的残障,在存活的轻度患者中有10%会遗留永久的残疾,中、重度患者中这一比例高达到66%和100%。美国2008年数据显示遗留有长期残障的颅脑创伤约占43%。脊髓损伤在发达国家生率大约为13.3-45.9人/百万人/年,美国2005年统计显示估计发病率约40人/百万人,每年新发病例1.1万人。我国2002年北京市脊髓损伤发病率已达60人/百万人,整体康复水平较差,往往造成损伤平面以下的肢体运动和感觉功能障碍。
    中枢神经损伤急性期的治疗已取得较大进展,患者急性期的死亡率大大降低,但随之而来的是致残率的相对上升,是致残率最高的疾病之一,治疗和康复费用惊人,不仅给患者带来严重身心伤害,还会给社会造成巨大的经济负担。如我脊髓损伤,我国据湖南省数据脊髓损伤工伤患者住院期间康复费用平均为5万元;美国每位脊髓损伤每年康复费用平均3-5万美元/人,终生花费可达300万美元,所导致的社会经济损失大约为80亿美元/年。可见,对于中枢神经损伤而言,无论在国内国外,如此高的治疗和康复费用对社会和家庭都是灾难性地破坏。
 
【研究现状】
    脑和脊髓损伤为高发病率、高致残率的严重疾病,目前国内外临床上一般采用旨在去除病因和减少并发症等方面治疗,但无法修复已经损坏的神经组织和丧失的神经功能。随着神经损伤修复研究的突破,中枢神经系统损伤有可能得到修复,全新的神经保护和再生的研究及充满希望的治疗策略应运而生,目前组织工程治疗、干细胞治疗、基因治疗、康复治疗等是最具备治疗前景的几种方法,因而广为关注,研究现状分别阐述如下:
    1、脑和脊髓损伤组织工程治疗研究 
    组织工程技术利用生物材料结合组织或细胞模拟并修复受损的组织,在皮肤、骨等多个领域的研究和临床实践中了显示了良好的治疗效果和巨大的应用潜力。在脑和脊髓损伤修复治疗研究中也取得了诸多成果,显示出该方法的有效性和应用前景。仿生的组织工程支架不但能模拟细胞外基质修补损伤神经组织,为细胞移植提供支持,还能携带和释放活性物质,调控微环境,大大改善移植效果,在神经修复领域有独到的优势。因此开发能用于脑和脊髓损伤修复的功能性的生物材料可能为解决重症脑损伤修复难题提供具有突破性的手段。目前国内外研究较为深入的包括透明质酸基支架材料,壳聚糖-胶原基材料等等,已在动物实验水平获得了良好的效果,具有诱导神经组织再生修复活性。但可用于临床的组织工程支架产品尚未形成,仍需进一步完善大动物实验,并逐步开展临床试验,获得产品安全性和有效性验证,尽快获得完善实验数据,将研究成果转化为生产力,推出可用于临床的安全有效的神经组织工程产品,为难治性重度脑和脊髓损伤的治疗提供新的有效手段和方法。
    2、神经干细胞研究
    干细胞能自我复制、分化为各类神经细胞用于细胞移植,成为中枢神经损伤最有希望的替代品,因而备受推崇,已有多种干细胞用于神经损伤修复研究,如胚胎干细胞、神经干细胞、脂肪干细胞、骨髓基质干细胞等等。但目前国内外尚未开发出可人为调控、安全、经临床试验验证、可用于临床的治疗性神经干细胞产品,对其有大量需求。
    诱导多功能干细胞(iPSC)的发现是一革命性的重大突破。这种技术可以将体细胞(例如皮肤细胞)转变为类似于胚胎干细胞的全能干细胞,理论上可以分化成为个体的任何一种组织细胞。由于和供者具有几乎完全相同的基因型,在细胞移植上有一定的优势。而且iPSC的全能性赋予了它极大的应用潜能。但是目前的各种分化技术很难做到完全排除分化细胞中的少量的多功能干细胞,在移植入病人体内后可能形成肿瘤,这种致瘤性成为限制iPSC应用的技术瓶颈。2010年,细胞重编程领域又一里程碑式的发现,不同的细胞可以经过重编程直接转化,不必经过iPSC阶段。但转化而成的成熟的神经元很难在移植后存活,在应用上有很大限制。此时,重编程领域的一个空缺就成为:是否可以将体细胞直接变成成体干细胞,既不具备iPSC的全能性,又可以向特定的某些方向分化。在特定的疾病背景下,成体干细胞反而由于其针对性强而具有更好的治疗效果,而且可以绕过iPSC致瘤性的瓶颈限制。建立人神经源性神经干细胞系,可控、可增殖、可分化为功能细胞,也可直接解决临床上神经干细胞来源和伦理等问题,有望成为临床上神经干细胞移植治疗神经损伤、退行性变疾病的细胞产品,有极高的社会效益和经济效益。
    3、脑和脊髓损伤康复治疗研究
   (1)脑损伤康复方向:在我国,脑卒中具有“高发病率、高死亡率和高致残率”的特点,并已成为最主要的致残因素。例如,我国现存脑血管病患者约为600万-700万,其中约40%的患者遗留中度功能障碍,15%-30%的患者留有严重残疾。脑卒中可造成多种功能障碍,如运动、语言、认知、心理、吞咽等功能障碍,给家庭和社会带来沉重负担。因此,针对脑损伤的康复研究是当前康复领域的世界性的难点和热点。脑损伤康复的最新进展及发展趋势:脑的可塑性是脑损伤康复的理论基础。Bach Y(1930)提出脑的可塑理论,认为脑通过学习和训练,可以恢复它因病损而丧失的功能,但脑必须具有重新获得的形态学基础。Kennard MA和Luria AR(1938)倡导脑功能重组论,认为借助功能重组才能恢复在脑损伤后失去的功能。这两个学说直到20世纪90年代,才被现代化的许多高精手段如PET、fMRI、TMS等和临床实验证实,才被公认和接受。神经可塑性与功能重组的理论成为神经康复的重要理论,其中远隔功能抑制论、替代论、发芽论与突出调整论是此理论重要支持论据。
    迄今为止,国内外在脑卒中康复方面的研究主要集中在针对脑卒中后各种功能障碍的康复技术和方法的机制研究和脑的可塑性研究,如反馈式功能性电刺激、强制性运动疗法、减重步行训练、肌电生物反馈疗法、重复经颅磁刺激、运动想象疗法、音乐治疗、康复机器人、虚拟现实技术等。在神经功能成像研究方面,近年来多应用功能核磁(fMRI)成像方法研究脑损伤恢复过程中运动及认知、言语功能的脑区定位,采用相关参数来研究神经突触的连接和脑的可塑性;事件相关电位作为一种评价大脑信息处理活动的无创性研究方法,近年来用于研究脑损伤后的抑郁和情绪的调节。基础研究方面,应用神经轴突示踪技术研究神经传导通路的完整性,以及脑损伤和恢复的程度;利用微电极和神经电生理的方法研究大脑皮层间的功能联系。
   (2)脊髓损伤康复方:脊髓损伤是一种严重的神经系统损伤,常导致终生残疾。根据2006年一项报到表明,我国脊髓损伤发病率在60/百万人口,由于我国人口基数大,脊髓损伤群体相当庞大,且由于地区经济发展水平的差异,城市与农村、东部与西部地区脊髓损伤残疾者的医疗与生活具有很大的差距。美国的统计研究表明,一位脊髓损伤者的终生医疗与生活费用在125-250万美金,可见,脊髓损伤所导致的残疾给个人、家庭和社会带来沉重的负担。运动功能障碍是脊髓损伤后肢体功能障碍之一,也是当前脊髓损伤难以攻克的国际性难题。现有分子生物与组织学研究表明,脊髓损伤后不仅损伤部位远端的周围神经发生继发性改变,在脊髓损伤部位的远端神经-大脑,亦会发生结构与功能上的重组,且与损伤的部位、损伤的程度、损伤时间的长短、日常生活与康复训练状况等因素都有相关性。神经再生、神经修复、神经功能代偿等是当前脊髓损伤康复的重点研究策略与方向,但这些措施的前提是大脑功能的完整性和可持续性。现代分子生物学与组织学研究是从细胞分子水平认识生物疾病发生发展过程的有效手段,但由于其研究的有创性和对研究对象的选择,目前只能在动物进行研究。随着现代工程学的发展,功能性核磁共振成像(fMRI)在认识人类大脑神经功能方面得到越多越多科学家的认可,以及最新基于此技术的影像学手段,能够从原子与蛋白水平来认识生命结构。由于是体外成像,其无创性的优点是人体研究的伦理学优势,并且能够很好地进行同一个体的纵向研究。这些给我们研究脊髓损伤者的大脑功能提供有效的手段和工具。
 
【脑神经损伤的诊断及治疗】
    1、脑损伤的诊断:(1)Ⅹ线头颅片、颅底断层摄片、CT扫描 通过骨折线走向推断脑神经损伤;(2)MRI 2、颅底薄层扫描偶可见神经根肿胀、出血、断裂情况;(3)电生理检查:诱发电位可检测视神经、听神经损伤情况;(4)肌电图检查可测定面神经的损伤并判断预后。
    2、治疗:
   (1)非手术治疗:①脱水药:缓解颅内压及神经水肿。常用20%甘露醇150-200ml静脉滴注,每日1-2次;②糖皮质激素治疗:保护神经,常用地塞米松10mg静脉滴注,每日1~2次;③扩血管、改善微循环药物:常用尼膜同10mg静脉滴注,每日1~2次。低分子右旋糖酐500ml静脉滴注,每日1~2次;④神经营养及代谢药:常用有能量合剂、脑活素、GM1、神经生长因子及弥可保。弥可保静脉滴注500μg,每日1~2次,10天后改口服,0.5mg每日3次。
   (2)手术治疗:①手术指征:1)骨折片压迫脑神经;2)颅内压持续增高,脑神经受挤压;3)非手术治疗无效;4)引发后期严重神经刺激症状如眩晕、神经痛;②术前准备:通过影像学、电生理及临床表现判明神经损伤部位;选择供移植用神经肌肉;③手术方式:1)神经减压术,经颅内或颅外入路,以磨钻磨除压迫神经之骨片,清除神经周围血肿,显微镜下切开神经外膜,如视神经管及面神经管减压术;2)神经重建术,包括:直接重建,如神经断端直接吻合、神经移植吻合术;间接重建,如面神经-副神经吻合术;成形手术,如面瘫病人行口角悬吊术或颞肌和咬肌转移术等;脑神经毁损术,如三叉神经感觉根选择性切断治疗三叉神经痛;④术后处理:结合药物、理疗、针灸行综合性恢复。
 
【脊髓损伤的诊断及治疗】
    1、脊髓损伤的诊断
   (1)Frankel分级:1969年由Frankel提出将损伤平面以下感觉和运动存留情况分为五个级别,该方法对脊髓损伤的程度进行了粗略的分级,对脊髓损伤的评定有较大的实用价值,但对脊髓圆椎和马尾损伤的评定有其一定缺陷,缺乏反射和括约肌功能判断,尤其是对膀胱、直肠括约肌功能状况表达不够清楚。
   (2)国际脊髓损伤神经分类标准:1982年美同脊髓损伤协会(ASIA)提出了新的脊髓损伤神经分类评分标准,将脊髓损伤量化,便于统计和比较。1997年ASIA对此标准进行了进一步修订,使之更加完善。该方法包括损伤水平和损伤程度。
    ①脊髓损伤水平:1)感觉水平检查及评定:指脊髓损伤后保持正常感觉功能(痛觉、触觉)的最低脊髓节段,左右可以不同。检查身体两侧各自的28个皮区的关键点,在每个关键点上检查2种感觉,即针刺觉和轻触觉,并按3个等级分别评定打分(0为缺失;1为障碍;2为正常。不能区别钝性和锐性刺激的感觉应评为0级)。检查结果每个皮区感觉有四种状况,即:右侧针刺觉、右侧轻触觉、左侧针刺觉、左侧轻触觉。把身体每侧的皮区评分相加,即产生两个总的感觉评分,即针刺觉评分和轻触觉评分,用感觉评分表示感觉功能的变化。正常感觉功能总评分为224分。2)运动水平的检查评定:指脊髓损伤后保持正常运动功能(肌力3级以上)的最低脊髓节段,左右可以不同。检查身体两侧各自10对肌节中的关键肌。检查顺序为从上向下,各肌肉的肌力均使用0-5临床分级法。这些肌肉与相应节段的神经支配相一致,并且便于临床做仰卧位检查(在脊髓损伤时其它体位常常禁忌)。按检查结果将两侧肌节的评分集中,得出总的运动评分,用这一评分表示运动功能的变化。正常运动功能总评分为100分。3)括约肌功能及反射检查:包括肛门指检、肛门反射、尿道球海绵体反射,测试肛门外括约肌。该检查用于判定脊髓是完全性还是不完全性损伤。
    ②脊髓损伤程度:鞍区皮肤感觉的检查应环绕肛门皮肤粘膜交界区各个方向均仔细检查,任何触觉或痛觉的残存均应诊断为不完全性损伤。临床医生需行肛门指检后才能作出完全性脊髓损伤的诊断,肛门指检应注意肛门深感觉有无和外括约肌有无自主收缩。脊髓休克期确定完全性脊髓损伤是不可能的。即使说脊髓休克期已结束,仍须对骶区功能仔细检查后才能确定脊髓损伤完全与否。
    2、脊髓损伤的治疗
   (1)早期治疗
    脊柱损伤的早期救治包括现场救护、急诊救治、早期专科治疗等。早期救治措施的正确与否直接影响患者的生命安全和脊柱脊髓功能的恢复。
    ①事故现场处理:对各种创伤患者进行早期评估应从受伤现场即开始进行。意识减退或昏迷患者往往不能诉说疼痛。对任何有颅脑损伤、严重面部或头皮裂伤、多发伤的患者都要怀疑有脊柱损伤的可能,通过有序的救助和转运,减少对神经组织进一步损伤。不论现场患者的体位如何,搬运时都应使患者脊柱处于沿躯体长轴的中立位。搬动病人前,最重要的事就是固定患者受伤的颈椎或胸腰椎。用硬板搬运,颈椎用支具固定,移动病人要用滚板或设法使躯干各部位保持在同一平面,避免扭曲和头尾端牵拉。以防骨折处因搬动而产生过大的异常活动,而引起脊髓继发损伤(通过直接脊髓牵拉、挫伤或刺激供应脊髓的血管引起痉挛致伤)。遵循ABC抢救原则,即维持呼吸道通畅、恢复通气、维持血循环稳定。要区别神经性休克和失血引起的低血容量休克而出现的低血压。神经源性休克是指颈椎或上胸椎脊髓损伤后交感输出信号阻断(T1-L2)和迷走神经活动失调,从而导致血管张力过低(低血压)和心动过缓。低血压合并心动过速,多由血容量不足引起。不管原因为何,低血压必须尽快纠正以免引起脊髓进一步缺血。积极输血和补充血容量,必要时对威胁生命的出血进行急诊手术。当血容量扩充后仍有低血压伴心动过缓,应使用血管升压药物和拟交感神经药物。
    ②急诊室初步评估:首先评价呼吸道的通畅性、通气和循环功能状态并进行相应处理。快速确定患者的意识情况,进行Glasgow评分,包括瞳孔的大小和反射。硬膜外或硬膜下血肿、凹陷性颅骨骨折或其他颅内病理改变都可以造成神经功能的进行性恶化。检查脊柱脊髓情况,观察整个脊柱有无畸形、皮下淤血及皮肤擦伤。头颈部损伤常提示颈椎外伤,枕部有皮裂伤提示为屈曲型损伤,而前额或头顶的损伤则分别提示为伸展型或轴向压缩型损伤,胸腹部外伤提示胸腰段的损伤,注意肩部或大腿是否存在安全带勒痕。观察呼吸周期中胸腹部活动情况,吸气时胸廓活动正常提示肋间肌神经支配未受损。触摸棘突有无台阶或分离。四肢的感觉运动及反射功能检查,特别是骶段脊髓的功能检查,包括肛门周围皮肤感觉、肛门括约肌自主收缩功能、肛门反射和球海绵体反射。对脊柱脊髓损伤情况做初步判断,受伤局部用支具制动保护,下一步行影像学检查。
    ③脊髓损伤的急诊室药物治疗:当脊柱损伤患者复苏满意后,主要的治疗任务是防止已受损的脊髓进一步损伤,并保护正常的脊髓组织。要做到这一点,恢复脊柱序列和稳定脊柱是关键的环节。在治疗方法上,药物治疗恐怕是对降低脊髓损害程度最为快捷的。常用药物包括:皮质类固醇(如甲基强的松龙)、神经节苷脂、东莨菪碱、神经营养药(如甲钴胺)及脱水药(如甘露醇)等。
    ④并发症治疗:脊髓损伤病人的死亡可分早期和晚期两类。早期死亡发生于伤后1-2周内,多见于颈髓损伤,死亡原因为持续高热、低温、呼吸衰竭或心力衰竭等。晚期死亡则发生于数月或数年之后,多由褥疮、尿路感染、呼吸道感染、营养衰竭等引起,颈髓、胸腰髓损伤均可发生晚期死亡。早期和晚期死亡并无一定界限,绝大多数脊髓损伤病人死亡于并发症。但如能给以防治,又能给以良好的康复治疗,则病人非但可以长期存活,并能坐、立、行,甚至参加工作,可见防治并发症的重要性。并发症的治疗包括:排尿障碍(如尿潴留何尿失禁等)、体温异常、褥疮、呼吸困难与肺部并发症以及排便障碍等
    ⑤康复治疗:1)思想教育:在治疗和康复期间,由于疗法不多,见效较慢,疗程很长,病人常忧虑重重,悲观失望。医护人员须与家属一起,共作思想工作,发挥病人与残废作斗争的主观能动性,使残废降至最低程度;2)物理治疗:如按摩、电疗及水疗等以防止肌肉萎缩、关节强直,改善局部血液循环,促进淋巴回流;3)功能锻炼:在骨折愈合后,视病情的许可,在床架、支架、拐杖等器械的辅助下,加强锻炼,使病人可以起坐、站立,甚至步行。4)功能性电刺激:可增强肌肉的有氧代谢,释放更多的活性酶:亦可增加肌肉的横切面积和提高肌原纤维所占的百分比,从而增强肌力;还可增快肌肉的收缩速度和增强肌内的耐力。此外,尚可在中枢神经系统与肌肉之间开放更多的通道而加强其控制运动的能力;5)畸形的防治:病人取卧位时,应保持髋关节及膝关节于轻度屈曲位,并用软枕或三角架顶住足底和足趾,或者使用小腿护架和石膏托防止被子压脚及发生足下垂畸形。此外,经常对瘫痪肢体进行按摩,对关节做被动活动也可减少畸形的发生。对于轻度畸形者,可采用被动关节活动、皮肤牵引及药物对症治疗,对于重度畸形者,可根据情况选用以下几种手术方法治疗。
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